作者丨蘇北佛樓蜜

(資料圖片僅供參考)

編輯丨陳伊凡

題圖丨視覺中國(guó)

何時(shí)能有一勞永逸的新冠疫苗？注射式、吸入式新冠疫苗又有什么不同，哪一款更有效？針對(duì)新冠疫苗研發(fā)正在分化出幾條路徑，哪些路徑更靠譜？

在為期三年多的抗疫戰(zhàn)役中，時(shí)至今日，全區(qū)范圍內(nèi)已有數(shù)十億人接種了冠狀疫苗，疫苗已挽救了2000多萬人的生命。

但不幸的是，病毒變體可以逃避原始疫苗提供的免疫力。因此，世界各地的疫苗開發(fā)商正在研究幾十種 “下一代 ”新冠疫苗。換言之，不僅僅是第一版疫苗的簡(jiǎn)單更新，而是使用新技術(shù)和平臺(tái)。

這些疫苗是多樣化的群體，總的目標(biāo)應(yīng)對(duì)病毒變化提供有“彈性”且持久的保護(hù)。部分疫苗可以作用于多種病毒，甚至包含尚未出現(xiàn)的冠狀病毒。

對(duì)此，知名學(xué)術(shù)期刊Nature于今日發(fā)布最新論文，探索了在不同技術(shù)催化下，對(duì)新一代一代疫苗的期望。

為什么我們需要更多的疫苗？

如果想要回答標(biāo)題的提問，其實(shí)就是一個(gè)詞：進(jìn)化——病毒的進(jìn)化。

第一批被批準(zhǔn)的新冠疫苗主要針對(duì)首次確認(rèn)的病毒，這些疫苗有不同類型。有些是由mRNA組成，有些是冠狀病毒本身或其某些蛋白質(zhì)的滅活版本，但所有的原理都是通過讓肌體接觸抗原（病毒的一部分）來激起免疫反應(yīng)，避免疾病。

廣義上講，這種免疫反應(yīng)來自B細(xì)胞，它產(chǎn)生的抗體可以阻止新冠病毒感染細(xì)胞，同時(shí)也來自T細(xì)胞，它可以破壞受感染的細(xì)胞，并支持其他免疫反應(yīng)。

疫苗接種還產(chǎn)生了一個(gè)“記憶細(xì)胞”池，用于延長(zhǎng)免疫力，即使在最初的抗體水平下降之后，在隨后的感染中，記憶B細(xì)胞也能繼續(xù)增殖并分化為產(chǎn)生更多抗體的細(xì)胞。

疫苗如何保護(hù)我們？

盡管這些疫苗對(duì)疾病提供了持久保護(hù)，但它們對(duì)病毒感染的保護(hù)力在幾個(gè)月內(nèi)就會(huì)逐漸減少。而且新冠病毒的變種（如Omicron等）已經(jīng)進(jìn)化出突變，使其能夠逃避部分免疫力。例如，由最初的疫苗產(chǎn)生的記憶反應(yīng)產(chǎn)生的抗體不那么容易“抓住”O(jiān)micron。這將持續(xù)減少疫苗的保護(hù)力。

隨后，各大公司開始引入第二代疫苗，以提高對(duì)Omicron變體的免疫力。希望能進(jìn)一步針對(duì)特定變體，來跟上病毒的演變。因此，研究小組正在采取幾種方法來開發(fā)新疫苗。

進(jìn)化的病毒，迭代的疫苗

為了應(yīng)對(duì)新冠病毒變種，疫苗開發(fā)商輝瑞公司和Moderna去年推出了更新的mRNA疫苗。這些疫苗被稱為二價(jià)疫苗，因?yàn)樗鼈兙幋a了來自原始病毒和Omicron的尖峰蛋白分子。

二價(jià)疫苗主要三個(gè)方面起作用。

像其他加強(qiáng)針一樣，它們刺激已經(jīng)由以前的疫苗建立起來的記憶B細(xì)胞，這種細(xì)胞反應(yīng)讓人體內(nèi)能夠產(chǎn)生針對(duì)變種病毒的抗體，同時(shí)它們的效力也會(huì)隨著時(shí)間的推移而加強(qiáng)。

當(dāng)人體免疫系統(tǒng)察覺到變種病毒表面的尖峰蛋白時(shí)，記憶B細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一個(gè)突變和選擇的進(jìn)化“訓(xùn)練“過程，產(chǎn)生一個(gè)B細(xì)胞池，編碼與Omicron的尖峰蛋白結(jié)合得更緊密的抗體。

最后，二價(jià)疫苗的Omicron成分也會(huì)招募新的B細(xì)胞，產(chǎn)生自己的抗體。

二價(jià)疫苗是怎么起效的？

這讓二價(jià)強(qiáng)化針比原始疫苗的強(qiáng)化針能更好地保護(hù)人們免受Omicron感染。但即便如此，疫苗更新總是比不斷演變的病毒晚一兩步?？茖W(xué)家們希望開發(fā)出能夠針對(duì)未來會(huì)產(chǎn)生的各種變種、提供“廣泛保護(hù)性“疫苗。

一些疫苗的目標(biāo)是針對(duì)穗狀蛋白的特定區(qū)域產(chǎn)生免疫反應(yīng)，這些區(qū)域在病毒變體顯得十分“保守”，簡(jiǎn)單來說它們并不會(huì)變異。其中，受體結(jié)合域（RBD）是重點(diǎn)攻略區(qū)域，它與人體細(xì)胞上的ACE2受體蛋白結(jié)合，是人體最有效的感染阻斷抗體的目標(biāo)。

目前，西雅圖的華盛頓大學(xué)和帕薩迪納的加州理工學(xué)院（Caltech），正在制作“馬賽克”疫苗——納米粒子上點(diǎn)綴著來自新冠病毒和同家族冠狀病毒（稱為沙貝科病毒）的RBD，例如冠狀病毒和其他從蝙蝠身上分離出來的病毒。

當(dāng)一個(gè)B細(xì)胞在這些“馬賽克”納米顆粒上識(shí)別一個(gè)以上的RBD，就可以“抓住”來自多個(gè)病毒物種的上訴保守區(qū)域，隨之而來的是更強(qiáng)的結(jié)合力。這一過程反過來又能觸發(fā)B細(xì)胞的繁殖，并產(chǎn)生更多的抗體。

如何提供更全面的保護(hù)？

但值得注意的是，只識(shí)別一種病毒種類的RBD的B細(xì)胞結(jié)合力較弱，不會(huì)產(chǎn)生這種反應(yīng)。研究人員希望，使用馬賽克納米顆粒將產(chǎn)生一個(gè)豐富的抗體池，能夠識(shí)別不同冠狀病毒種類的多個(gè)RBD。

動(dòng)物研究表明，這些疫苗確實(shí)引發(fā)了對(duì)各種沙貝科病毒的保護(hù)性反應(yīng)，第一批臨床試驗(yàn)將在未來兩年內(nèi)開始。

許多第一代新冠疫苗只促使人們對(duì)SARS-CoV-2的尖峰蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但下一代疫苗也提供其他病毒蛋白，希望能產(chǎn)生更多樣化的免疫反應(yīng)，去安全地“模仿”感染所帶來的保護(hù)力。

美國(guó)生物技術(shù)公司Gritstone正在開發(fā)一種這樣的疫苗：它使用mRNA疫苗技術(shù)，包含幾種SARS-CoV-2蛋白的指令。

同時(shí)，德克薩斯州的生物技術(shù)公司Vaxxinity正在開發(fā)一種基于蛋白質(zhì)的疫苗，它能讓人體接觸到多種抗原。該公司對(duì)外表示，計(jì)劃在今年申請(qǐng)英國(guó)和澳大利亞的授權(quán)，此前的第三階段試驗(yàn)顯示該疫苗是安全的，作為加強(qiáng)劑使用時(shí)，也能產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)。

下一代疫苗有什么不同

關(guān)于“下一代疫苗”還有另一種定義方式，即按送入體內(nèi)的方法進(jìn)行分類。

現(xiàn)有的疫苗至少使用四種方法中的一種：核酸疫苗（主要是mRNA）指示細(xì)胞制造新冠病毒尖峰蛋白；滅活疫苗使用冠狀病毒本身的版本；蛋白質(zhì)疫苗由尖峰蛋白或其RBD組成；病毒載體疫苗使用修改過的病毒將尖峰蛋白指令送入細(xì)胞。

下一代疫苗主要改變了上述傳輸機(jī)制。

其中，輝瑞和Moderna開發(fā)的疫苗由“包裝在脂肪納米粒子”中的改良版尖峰的mRNA指令組成。

在新技術(shù)中，自我復(fù)制RNA（saRNA）疫苗還包含一種酶的指令，該酶可指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生更多的穗狀物副本。這意味著，與傳統(tǒng)的mRNA疫苗相比，較小劑量的saRNA疫苗就可以達(dá)到相同、甚至更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

saRNA疫苗作用原理

更重要的是，較小的初始劑量也可能減少副作用。

由美國(guó)公司Arcturus Therapeutics開發(fā)的一種saRNA疫苗在2022年4月完成了一項(xiàng)III期試驗(yàn)，該公司目前已經(jīng)在日本開始了另一項(xiàng)III期試驗(yàn)，并計(jì)劃在日本申請(qǐng)授權(quán)。

除此之外，幾種基于蛋白質(zhì)的新冠疫苗已在全球范圍內(nèi)獲得授權(quán)，其中包含美國(guó)生物技術(shù)公司Novavax，該公司生產(chǎn)的疫苗主要由新冠病毒尖峰蛋白或其RBD的穩(wěn)定形式組成，成本更低。

這類疫苗的主要結(jié)構(gòu)是由自我組裝成足球狀結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，上面鑲有穗狀蛋白或RBD。利用病毒分子的重復(fù)排列模仿去模仿真實(shí)病毒，病產(chǎn)生了更有力的免疫反應(yīng)。

此外另一種納米粒子疫苗已經(jīng)獲得批準(zhǔn)：2022年4月，韓國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了一種疫苗，也是由華盛頓大學(xué)開發(fā)的，含有來自SARS-CoV-2原始版本的RBDs。

一項(xiàng)III期試驗(yàn)顯示，該疫苗將抗體反應(yīng)比阿斯利康開發(fā)的病毒載體疫苗高幾倍，該疫苗使用編碼穗狀抗原的黑猩猩腺病毒。然而，開發(fā)該疫苗的韓國(guó)公司SK biosciences在2022年末表示，由于韓國(guó)對(duì)該疫苗的需求較低，它已經(jīng)暫停了生產(chǎn)。

同時(shí)。部分公司也希望不借助注射這一方式開發(fā)更加便利的疫苗。其中，部分疫苗以霧狀通過鼻子/嘴吸入，或以鼻腔滴注的方式吸入。以此作用在鼻子和嘴邊的薄粘膜（病毒最先作用在人體的地方）上，促使免疫反應(yīng)發(fā)生，這些疫苗理論上可以在病毒傳播之前阻止它發(fā)揮“作用”。

吸入疫苗作用示意圖

來自動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)表明這是可行的，而且至少有五種鼻腔疫苗已經(jīng)被批準(zhǔn)使用，其中我國(guó)有兩種，印度、伊朗和俄羅斯各有一種。但是目前還沒有數(shù)據(jù)表明這些疫苗在減少病毒感染或傳播方面比注射疫苗更好。

流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的疫苗研發(fā)執(zhí)行主任梅蘭妮-薩維爾說，開發(fā)這些疫苗和其他下一代COVID-19疫苗的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是證明它們比現(xiàn)有疫苗有真正的改進(jìn)，該基金會(huì)位于奧斯陸，是下一代COVID-19疫苗的主要資助者。

三年間，與新冠病毒的無聲對(duì)抗里，上述技術(shù)和平臺(tái)已經(jīng)取得了或多或少的進(jìn)展，相信在不遠(yuǎn)的未來，“新一代”疫苗們能夠終止這人類與病毒被迫共舞的日子。

關(guān)鍵詞： omicron