作者 | 陳廣晶

(資料圖片僅供參考)

編輯 | 陳伊凡

又一批“神藥”的好日子要結(jié)束了。

新年剛過，返程務(wù)工的“陽過”人群，又開始為咳嗽而煩惱。

北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任徐凱峰在接受北京青年報(bào)采訪時(shí)指出，新冠病毒感染中，咳嗽是最常見的癥狀。一般來說，“陽康”后持續(xù)一段時(shí)間也是正常的并不代表病情加重。出現(xiàn)發(fā)熱反復(fù)、呼吸困難等癥狀，才需要去醫(yī)院檢查。

在輕微咳嗽的治療中，徐凱峰推薦了一些藥品包括復(fù)方甲氧那明膠囊、美敏偽麻溶液，以及治療哮喘常會(huì)用到的布地奈德。

而現(xiàn)在，作為處方藥的布地奈德，恐怕又沒有那么容易買到了。這次可不是因?yàn)槎谒幜恕?/strong>

就在春節(jié)前一周（1月13日），國家衛(wèi)健委發(fā)布了《第二批國家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄》，涉及30種藥，都是常用藥，除了布地奈德，還包括：奧美拉唑、人血白蛋白、頭孢哌酮舒巴坦、依達(dá)拉奉、銀杏葉提取物、煙酰胺等。

這份目錄覆蓋了抗菌藥、消化系統(tǒng)用藥質(zhì)子泵抑制劑、營養(yǎng)神經(jīng)系統(tǒng)的生物藥等多個(gè)暢銷品類，不管是老藥還是新貴，都是年銷數(shù)十億的產(chǎn)品。

以艾司奧美拉唑?yàn)槔谌窖芯繖C(jī)構(gòu)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額超過40億元；而另一款藥地佐辛則是國內(nèi)藥品銷售榜排名第一的藥品，同樣是米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2022年上半年該藥就在中國大賣30億元以上，最高年銷售額超過70億元。

表：第二批國家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄

納入重點(diǎn)監(jiān)控范圍以后，這些產(chǎn)品前途命運(yùn)也將發(fā)生急劇變化。

“國家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥藥品目錄”（簡(jiǎn)稱“國家重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄”），其實(shí)是對(duì)醫(yī)生用藥的監(jiān)控機(jī)制，是一種對(duì)臨床用藥的監(jiān)督。

按照國家衛(wèi)健委要求，臨床使用不合理問題較多、使用金額異常偏高、對(duì)用藥合理性影響較大的化學(xué)藥品和生物制品，都有可能納入重點(diǎn)監(jiān)控目錄。

被納入重點(diǎn)監(jiān)控藥品目錄的藥，其在醫(yī)院內(nèi)的使用將受到嚴(yán)格限制，如果某家醫(yī)院用量過高，不僅有被通報(bào)批評(píng)的風(fēng)險(xiǎn)，還可能影響績(jī)效考核成績(jī)，進(jìn)而影響醫(yī)院的評(píng)級(jí)。在醫(yī)院內(nèi)部，如果某個(gè)科室、醫(yī)生用這類藥品過多，也需要給出合理解釋，否則也會(huì)面臨處罰。

同時(shí)，根據(jù)國家醫(yī)保局的相關(guān)要求，這些藥品也將被調(diào)出醫(yī)保目錄。

本次公布的第二批目錄，也是在2019年6月第一批目錄基礎(chǔ)上刪減、添加而來。

相比第一批目錄，第二批目錄保留了腦苷肌肽、小牛血清去單邊、曲克蘆丁腦蛋白水解物等7個(gè)藥品，新增了奧美拉唑、蘭索拉唑等質(zhì)子泵抑制劑、抗菌藥、生物制品等。

同時(shí)，第一批目錄中的丹參川芎嗪等13款藥品不再需要監(jiān)控。從臨床用藥角度來說，這些藥品的使用已經(jīng)趨于合理，而從市場(chǎng)的角度看，這些藥品的市場(chǎng)已經(jīng)急劇萎縮，至少不再屬于“使用金額異常偏高”范疇了。

這也意味著“重點(diǎn)監(jiān)控”對(duì)臨床藥品合理使用已經(jīng)取得初步成效。重點(diǎn)監(jiān)控目錄的藥品是銷售額高的藥品，因?yàn)樗麄儾缓侠硎褂玫目赡苄愿摺＠碚撋?，如果用量高但能證明使用合理性，就可以移出目錄了。實(shí)際上，移出目錄的藥品，往往銷售額也沒那么高了。移出或納入都是動(dòng)態(tài)的，移出目錄的藥品不再受重點(diǎn)監(jiān)控，但是如果銷售額又偏高了，那就還會(huì)被監(jiān)控。

為什么要做這樣的監(jiān)控？這種監(jiān)控又是如何影響藥品、企業(yè)及產(chǎn)業(yè)的？

“神藥”的誕生

與第一批重點(diǎn)監(jiān)控目錄以安全無用的輔助用藥為主不同，第二批目錄中，有很多是確有療效的治療藥物。

這些藥物雖然確實(shí)療效顯著，但是并不是“萬能藥"，它們?cè)谂R床過于廣泛的不合理使用，雖然給研發(fā)者帶來了可觀的回報(bào)，但是也導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用不合理地快速增長(zhǎng)，不僅增加患者和醫(yī)保基金負(fù)擔(dān)，也給用藥安全埋下了隱患。

而對(duì)這些使用金額高藥品的重點(diǎn)關(guān)注，也是有關(guān)部門解決更大范圍內(nèi)不合理用藥問題的關(guān)鍵，是中國不合理用藥問題的“七寸”。

以第二批目錄上的第一款藥物“奧美拉唑”為例。

這款藥的研發(fā)歷史可以追溯到1960年代，當(dāng)時(shí)，胃酸過多導(dǎo)致的潰瘍問題，甚至?xí)旅?，?duì)付胃酸過多，也只能靠酸堿中和，治標(biāo)不治本。

1967年，跨國巨頭阿斯利康的前身瑞典阿斯特拉公司啟動(dòng)了對(duì)抑制胃酸分泌藥物的研發(fā)。當(dāng)時(shí)有十幾個(gè)候選藥物，其中最有潛力的是一種抗病毒藥物CMN131，這款藥雖然可以強(qiáng)效抑制胃酸，但是卻有較大的肝毒性。

此后，研究者在CMN131基礎(chǔ)上，幾經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾、設(shè)計(jì)，最終得到了全新的十億美元分子“奧美拉唑”，也開啟了“拉唑”家族的黃金時(shí)代。

所謂的“拉唑”家族，學(xué)名叫做“質(zhì)子泵抑制劑”，是通過選擇性抑制細(xì)胞膜中的H+/K+ ATP酶，進(jìn)而抑制胃酸分泌的一類藥物。1988年，首款藥物奧美拉唑誕生，此后，陸續(xù)出現(xiàn)了蘭索拉唑、雷貝拉唑等多款產(chǎn)品，現(xiàn)在都是臨床用藥的主力。

從1988年獲批上市以后，奧美拉唑的銷售額快速升高，到1996年已經(jīng)是全球銷售額最高的藥物，此后4年一直蟬聯(lián)“藥王”，巔峰年銷售額62.6億美元，在消化系統(tǒng)用藥中堪稱神話。1991年獲批的蘭索拉唑，很快成了日本武田制藥的“搖錢樹”，在該公司發(fā)跡史上寫下了重要的一筆。

此后，隨著更多新產(chǎn)品上市、劑型從口服到注射，“拉唑”家族不斷擴(kuò)大，儼然成了“財(cái)富密碼”。據(jù)第三方研究機(jī)構(gòu)共研產(chǎn)業(yè)咨詢統(tǒng)計(jì)，2016年2021年，進(jìn)入中國市場(chǎng)6款“拉唑”類藥品，總銷售規(guī)模一直保持在270億元以上，2019年的巔峰金額達(dá)到了359.2億元。

作為“神藥”代表，“拉唑”家族，解決了困擾人類已久的胃酸分泌過多問題，打敗了此前的藥物，開創(chuàng)了潰瘍病治療的新局面，成為臨床醫(yī)生治病的“法寶”，也成就了制藥產(chǎn)業(yè)的財(cái)富夢(mèng)。

然而，“是藥三分毒”，無論多好的藥品，都具有“副作用”，用得不好反而會(huì)對(duì)健康有害。不合理用藥問題的背后既受限于當(dāng)時(shí)的臨床用藥水平，也與“以藥養(yǎng)醫(yī)”時(shí)代，順價(jià)加成（醫(yī)院可以在進(jìn)貨價(jià)基礎(chǔ)上加成15%到30%）、帶金銷售（藥企按照處方量給醫(yī)生回扣）等造成的大處方、藥品濫用密不可分。

在這樣的邏輯下，帶“金”額度越高，處方量就越大、使用金額也就越高，不合理用藥的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。這也是國家衛(wèi)健委將使用金額偏高、不合理使用問題嚴(yán)重等，列為重點(diǎn)監(jiān)控目錄藥品遴選標(biāo)準(zhǔn)的原因之一。

以銷售額普遍較高的拉唑類藥物為例，陜西人民醫(yī)院消化科臨床醫(yī)生李增烈為雜志《家庭醫(yī)藥》撰文時(shí)指出，在“拉唑”類藥物使用之初，臨床有70%用藥是不合理的。

2019年，寧波市中醫(yī)院金鑫對(duì)該院2019年1至9月份使用質(zhì)子泵抑制劑情況進(jìn)行點(diǎn)評(píng)時(shí)也指出，761份病例中，有135份不合理，占比17.74%。其中大部分為拉唑類藥物，涉及注射用奧美拉唑鈉的31份，涉及蘭索拉唑的53份，涉及泮托拉唑鈉的32份，涉及艾司奧美拉唑的19份。

常見不合理用藥包括了療程過長(zhǎng)、無適應(yīng)癥用藥、重復(fù)用藥等。造成不合理使用的原因，除了對(duì)新藥認(rèn)識(shí)不充分，也確與一些商業(yè)賄賂有關(guān)。

虎嗅在中國裁判文書網(wǎng)查詢發(fā)現(xiàn)，2013年至2018年間，就有28起貪污受賄案件與奧美拉唑相關(guān)。

在很多貪污腐敗案中，不僅涉及奧美拉唑，同時(shí)也涉及到了重點(diǎn)監(jiān)控的其他多種藥品，如：依達(dá)拉奉、頭孢哌酮舒巴坦、煙酰胺葡萄糖注射液、腦蛋白水解物針等。涉及的科室也是橫跨內(nèi)科、外科，消化科、心血管、血液科、神經(jīng)科等多個(gè)科室。

相比“萬金油”式的藥品，二類精神類藥物地佐辛，因?yàn)樘幏健伴T檻”高，給出的賄賂金額也更高。根據(jù)中國裁判文書網(wǎng)的一份判決書，在湖州市某醫(yī)院，企業(yè)為了產(chǎn)品能夠在該院長(zhǎng)期銷售，直接向時(shí)任湖州市中心醫(yī)院麻醉科主任汪某賄送了共計(jì)18.1萬元的財(cái)物。

“羊毛出在羊身上”，一些本來不必要使用的藥品，增加了醫(yī)保基金和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)醫(yī)療行業(yè)數(shù)據(jù)庫醫(yī)學(xué)界智庫統(tǒng)計(jì)，2016年一年，不合理用藥浪費(fèi)了9600億元。同時(shí)，不合理用藥帶來的健康損失更是不可估量的。

比如前述陜西省人民醫(yī)院臨床醫(yī)生提到，不合理使用奧美拉唑造成了白細(xì)胞減少、肝功能異常等問題。2009年兩項(xiàng)大規(guī)模研究也發(fā)現(xiàn)，拉唑類藥物與抗凝藥氯吡格雷聯(lián)用，會(huì)增加心血管突發(fā)事件、提高死亡率。

廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心曾對(duì)廣東省35例藥品不良反應(yīng)（也就藥品正常使用時(shí)產(chǎn)生的無關(guān)反應(yīng)）致死報(bào)告進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：其中有12份存在不合理用藥情況，占比達(dá)到34.29%。

跌下“神壇”

為了根治不合理用藥問題出臺(tái)的重點(diǎn)監(jiān)控制度，緣起于2016年，先從地方試點(diǎn)開始，到2019年正式全面推開之時(shí)，這一制度已經(jīng)形成了從集采到支付的一整套限制方案，這些藥品的合理使用情況還納入了醫(yī)院的績(jī)效考核。

這也使該政策確實(shí)成效顯著。從第一批藥品重點(diǎn)監(jiān)控目錄執(zhí)行后情況看，多款“神藥”已經(jīng)跌下了神壇。

比如：康恩貝的丹參川芎嗪注射液，曾經(jīng)是該公司的主打產(chǎn)品，年銷售一度高達(dá)17.83億元，年度凈利潤(rùn)也曾超過4億元。

2019年底，重點(diǎn)監(jiān)控實(shí)施疊加被清出醫(yī)保目錄，該藥銷售額大跌，當(dāng)年凈利潤(rùn)下降近60%，康恩貝也遭遇了自2004年以來的首次虧損。

2021年1月，該公司決定停產(chǎn)丹參川芎嗪。同年2月，丹參川芎嗪注銷文號(hào)、退出市場(chǎng)。

與之類似，其他重點(diǎn)監(jiān)控藥品的市場(chǎng)也受到了重創(chuàng)。

比如：根據(jù)《現(xiàn)代藥物與臨床》雜志刊登的一篇文章，湖南某醫(yī)院臨床藥學(xué)工作者總結(jié)實(shí)施重點(diǎn)監(jiān)控目錄前后相關(guān)藥品使用情況，并對(duì)比了銷售金額，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯的銷售金額從2019年的303.32萬元，降到了2020年的35.37萬元，降低幅度分別達(dá)到88.3%；馬來酸桂哌齊特注射液、到2019年下半年直接停售，降幅100%。

研究者指出，經(jīng)過一年的重點(diǎn)監(jiān)控、處方點(diǎn)評(píng)，盡管仍然有部分科室存在使用量偏大、用藥指征不足等問題，但總體而言這些藥品的使用已經(jīng)基本合理。

另據(jù)中國國家醫(yī)保局對(duì)2015年到2021年藥品銷售金額進(jìn)行排名，2015年，銷售額前三的藥品就是與大輸液直接相關(guān)的氯化鈉、神經(jīng)節(jié)苷脂和人血白蛋白。

2021年，受到重點(diǎn)監(jiān)控、清出醫(yī)保目錄等政策綜合作用，此前納入重點(diǎn)監(jiān)控的小牛血去蛋白提取物、胸腺五肽、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子退出銷售額TOP20，腫瘤治療的常用藥貝伐珠單抗、奧希替尼、曲妥珠單抗等療效確切的治療藥物排名開始躍升。

在短短幾年內(nèi)，臨床用藥發(fā)生了如此巨大的變化，并不是新藥迭代的結(jié)果，因?yàn)樨惙ブ閱慰沟纫膊皇莿倓偒@批上市的藥品，之所以有這樣的變化實(shí)際上是因?yàn)樵瓉礓N售排名靠前的藥品使用并不合理，存在很多帶金銷售驅(qū)動(dòng)下的過度使用問題，當(dāng)臨床用藥趨于合理之后，真正臨床需要的藥品也就開始嶄露頭角了。

這標(biāo)志著，在產(chǎn)業(yè)上“神藥”不再是市場(chǎng)的主導(dǎo)，帶金銷售的“金”不再是臨床用藥的主要驅(qū)動(dòng)力，取而代之的是真正的臨床需求。

當(dāng)然，這個(gè)過程并不是一蹴而就的。從前述國家醫(yī)保局的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，中國銷售額排名前20的藥品與全球銷售額排名前20個(gè)藥品名單仍然有很大差距，比如：新藥占比較低，人血白蛋白、地佐辛等藥物的銷售額仍然有畸高的嫌疑。

持續(xù)推出的重點(diǎn)監(jiān)控目錄，正是要持續(xù)將銷售額高的藥品置于聚光燈之下，安全有效性、使用合理性經(jīng)受不住考驗(yàn)的藥品，也將持續(xù)淡出市場(chǎng)。