作者丨蘇北佛樓蜜

題圖丨視覺中國

“諾獎風(fēng)向標(biāo)”向一位華人科學(xué)家拋出了橄欖枝。

(相關(guān)資料圖)

當(dāng)?shù)貢r間2022年9月28日，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要獎項拉斯克獎（The Lasker Awards）正式公布，今年共設(shè)立3個獎項：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎、臨床醫(yī)學(xué)研究獎以及公共服務(wù)獎。

拉斯克獎在生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域享有盛譽(yù)，被譽(yù)為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”。在該獎項的所有獲得者中，有超80人同時也獲得了諾貝爾獎。其中，中國首位科學(xué)類諾貝爾獎得主、2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者屠呦呦，也曾于2011年榮獲拉斯克獎。

今年，斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎頒發(fā)給了香港中文大學(xué)教授——盧煜明，他在母親血液中發(fā)現(xiàn)胎兒DNA，從而開發(fā)了唐氏綜合征的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）。因為這一舉措，盧煜明也被譽(yù)為“無創(chuàng)產(chǎn)檢之父”。

盧煜明與妻子黃小玲

如今，該技術(shù)已經(jīng)在全球90多個國家得到了廣泛應(yīng)用，每年有超過700萬名孕婦受惠，被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的產(chǎn)前胎兒基因測試。

無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測，又稱為無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測、無創(chuàng)胎兒染色體非整倍體檢測等。根據(jù)國際權(quán)威學(xué)術(shù)組織美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院委員會，無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測是應(yīng)用最廣泛的技術(shù)名稱。

無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測技術(shù)僅需采取孕婦靜脈血，利用新一代DNA測序技術(shù)對母體外周血漿中的游離DNA片段（包含胎兒游離DNA）進(jìn)行測序，并將測序結(jié)果進(jìn)行生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，從而檢測胎兒是否患三大染色體疾病。

母體血漿中含有胎兒游離DNA，為該項目提供現(xiàn)實(shí)依據(jù)。 胎兒染色體異常會帶來母體中DNA含量微量變化，通過深度測序及生物信息可分析檢測到該變化，為項目提供理論依據(jù)。

但或許我們無法想到的是，這項技術(shù)的挖掘竟始于一場“偶然”。

八年求索

希臘神話中，西西弗斯使計誘騙死神戴上手銬，最終被諸神懲罰，要把大石推上斜坡，但大石到了山頂卻會掉下來，西西弗斯又要再次推石上山。如此日復(fù)日、年復(fù)年，永無止境。科研之路也是如此，科學(xué)家每天在茫茫中探索，時而匍匐前進(jìn)，時而推倒重來，也許窮一生而徒勞。

2011年以前，如果要在產(chǎn)前檢查胎兒有沒有唐氏綜合癥，只能透過入侵性的羊膜穿刺術(shù)（俗稱“抽羊水”），直接從胎兒身上取得遺傳物質(zhì)來檢測，但孕婦會有0.5%至1%的流產(chǎn)風(fēng)險。就在2011年，盧煜明教授研發(fā)的無創(chuàng)唐氏綜合癥產(chǎn)前診斷技術(shù)（T21）開始臨床應(yīng)用，只需抽取孕婦的血液檢驗便可，準(zhǔn)媽媽不再有恐懼，可以安心接受檢查。至今T21已獲全球超過九十個國家採用，數(shù)以百萬孕婦受惠。

盧煜明早年于牛津大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)博士學(xué)位時，已有意研究無創(chuàng)產(chǎn)檢。然而，母親和胎兒各自有血液循環(huán)系統(tǒng)，雖然孕婦的血液蘊(yùn)藏胎兒的細(xì)胞，但數(shù)量極少，要抽取這些細(xì)胞檢驗猶如大海撈針。盧教授深信，奧妙就在孕婦血液中，但茫無頭緒。之后八年，盧教授也不得要領(lǐng)。

人類基因圖譜有60億個密碼，盧煜明剛開始并不知道怎么做。2009年夏的一天，盧教授為了散心，與太太一同走進(jìn)影院觀看最新上映的3D大片《哈利·波特與混血王子》。當(dāng)片頭中“Harry”的“H”從屏幕緩緩飄出時，像閃電似的一下子擊中了盧教授?！癏”，形似DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，讓他想起一個眾所周知卻一直被忽視的點(diǎn)：孩子的遺傳物質(zhì)來自雙方父母，因此可以用父母的基因組數(shù)據(jù)作為藍(lán)本，將胎兒的DNA碎片連接起來 。這一剎那的頓悟宛如夏夜驚雷，為胎兒全基因組圖譜的繪制打開了一條全新的途徑。

早在1997年，盧煜明回到香港加入中大，當(dāng)時有研究指出癌細(xì)胞會在血漿釋放其DNA，盧教授得到啟發(fā)：“既然小小腫瘤會釋放DNA，那么，幾磅的胎兒是否會在血漿中釋出DNA？”

2009年這一次，他猜測對了。盧煜明發(fā)現(xiàn)母體血漿內(nèi)有胎兒的DNA，這次發(fā)現(xiàn)等同打開了醫(yī)學(xué)研究的寶庫，各種突破隨之而來。

首先，他發(fā)現(xiàn)，只要檢驗孕婦血漿內(nèi)胎兒基因的21號染色體，運(yùn)用高頻基因排序技術(shù)，就可知道胎兒是否患有唐氏綜合癥，準(zhǔn)確度達(dá)99.7%。

檢測血漿中的DNA，不但可應(yīng)用于產(chǎn)前檢查，還可用來篩查癌癥。近年盧教授運(yùn)用這種技術(shù)篩查鼻咽癌，已見成果。鼻咽癌的癌細(xì)胞會在血漿中釋出EB病毒，因此盧教授想到分析血漿中EB病毒DNA，便可確定有沒有患上鼻咽癌。

研究團(tuán)隊于2013至2016年間，為二萬零一百七十四名沒有任何鼻咽癌徵狀的香港40至60歲男子進(jìn)行測試，三百零九人在首次檢查及復(fù)檢時均呈陽性反應(yīng)，當(dāng)中三十四人最終被確診罹患鼻咽癌，陽性預(yù)測值達(dá)11%，較一般癌癥檢測約3%的高。這項研究結(jié)果獲得國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英倫醫(yī)學(xué)雜志》選為“2017年度最受矚目研究文章”之一。

驀然回首，科研路艱，盧煜明有八年停滯不前，但他反而為這段空白期感恩：“如果在我做醫(yī)學(xué)生的時候，就已經(jīng)在血漿DNA研究中取得成果，我反而不能培養(yǎng)出自己的續(xù)航能力。”石頭，終于不再滾下來。在香港中文大學(xué)的校報采訪中，盧煜明如此評價這幾年。

神奇的“無創(chuàng)”

無創(chuàng)產(chǎn)檢是通過高通量測序技術(shù)檢測孕婦外周血中（需采集10ml孕媽的外周血）胎兒游離DNA（胎盤脫落細(xì)胞所釋放的DNA），進(jìn)而評估胎兒存在染色體非整倍體異常風(fēng)險。

相較既往的血清學(xué)生化法唐氏篩查來講，這項技術(shù)對胎兒21、18、13號染色體三體具有更高的準(zhǔn)確性，準(zhǔn)確率可以達(dá)到在90%-95%以上，所以被稱為最接近診斷水平的篩查方法。

但是由于檢測技術(shù)的局限性，或有很小一部分孕婦的胎盤細(xì)胞的染色體與胎兒細(xì)胞的并不一致，或是存在胎盤細(xì)胞染色體嵌合的情況等等，因此無創(chuàng)DNA也有假陰性和假陽性的可能。

無創(chuàng)產(chǎn)檢的基本原理

NIPT有廣義狹義之分，用于檢測胎兒染色體異常。和傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷相比，NIPT具有無創(chuàng)、高準(zhǔn)確率、孕周限制小等優(yōu)勢。

傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷多以血清學(xué)篩查為主，若檢測出高危，則需進(jìn)一步通過羊水穿刺等侵入性檢測方法確認(rèn)，由于血清學(xué)對于唐氏綜合征的檢出率僅70%，羊水穿刺雖然準(zhǔn)確度高，但是對孕周限制高，且操作過程中流產(chǎn)率在0.3%左右，與之相比，NIPT通過抽血采樣，適合12周以上孕婦，且檢出率達(dá)到 99%以上，可以大大減小孕婦羊水穿刺的可能性，目前已 成為國內(nèi)外產(chǎn)前診斷的首選方法學(xué)。

2012年4月份發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的三項研究闡明了NIPT篩查的表現(xiàn)和風(fēng)險。根據(jù)貝勒醫(yī)學(xué)院和香港中文大學(xué)的一項研究，NIPT假陽性結(jié)果的風(fēng)險相當(dāng)可觀，如果孕婦不進(jìn)行診斷確認(rèn)，很可能導(dǎo)至不可逆轉(zhuǎn)的妊娠終止。研究人員說，盡管新檢測有著高的敏感性和特異性，但只能用于篩查，而不能替代確認(rèn)性的染色體核型分析。

另一項由華盛頓大學(xué)團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)的研究，深入分析了NIPT可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果的原因之一，那就是母親基因組中存在拷貝數(shù)變異。盡管它有這些缺點(diǎn)，但根據(jù)一項大型臨床研究的結(jié)果，NIPT在21三體的檢測上還是優(yōu)于傳統(tǒng)的孕早期檢測。這項研究由加州大學(xué)舊金山分校領(lǐng)導(dǎo)，涉及到16,000名女性。

如今，NIPT已在全球大范圍應(yīng)用，多國政府明確支持。NIPT技術(shù)應(yīng)用已相對成熟，并在全球大范圍展開應(yīng)用，其中美國地區(qū)主要是Sequenom、Verinata Healtdh（2013年被Illumina收購）、Ariosa Diagnostics和Natera 4家公司提供檢測服務(wù)，基本是個人+保險共同承擔(dān)的付費(fèi)模式，歐洲主要是LifeCodexx提供檢測服務(wù)，自費(fèi)為主。

自2015年起，瑞士率先將NIPT費(fèi)用納入醫(yī)保，此后英國、德國、荷蘭等國家紛紛從政策報銷上對NIPT檢測提出鼓勵和支持，NIPT的安全有效性被充分證實(shí)。

同時，國內(nèi)NIPT領(lǐng)先企業(yè)紛紛推出“NIPT+”產(chǎn)品。國內(nèi)NIPT檢測服務(wù)主要供應(yīng)商貝瑞基因和華大基因均已推出“NIPT+”相關(guān)產(chǎn)品，基本均包含了常染色體和性染色體非整倍體、以及80+項染色體缺失/重復(fù)疾病。

早在2014年之前，基因測序行業(yè)處于無監(jiān)管狀態(tài)，2014年2月國家食藥監(jiān)管總局、國家衛(wèi)計委聯(lián)合叫?；驕y序，并于2014年底2015年初開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)業(yè)務(wù)，其中 2015年1月15日，衛(wèi)計委審批通過108家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床試點(diǎn)?；蚝Y查技術(shù)正式走向正軌。

現(xiàn)在，無創(chuàng)產(chǎn)檢已經(jīng)成為準(zhǔn)媽媽們不會錯過的項目，獎項的背后是無數(shù)個受益的家庭和女性?；蛟S，這就是“冰冷”技術(shù)背后的溫度，它高于獎項，熠熠生輝。

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