“腸腦軸”又添力證。

4月15日，Science刊登了法國巴斯德研究所等機(jī)構(gòu)研究者的最新發(fā)現(xiàn)：下丘腦神經(jīng)元可以直接感知腸道細(xì)菌微生物群的結(jié)構(gòu)成分，并調(diào)節(jié)進(jìn)食和筑巢行為，影響食量和體溫。

在這個過程中，細(xì)菌肽聚糖通過Nod2受體(核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域2)起到了主要作用。

研究者敲掉了抑制性γ-氨基丁酸( GABA) 能神經(jīng)元的Nod2，小鼠，特別是老年雌性小鼠，不再受到肽聚糖衍生物胞壁肽的抑制，攝食行為和溫度調(diào)節(jié)行為發(fā)生了改變，包括：比正常小鼠吃得更多，體重也增加更多，更容易發(fā)展成為糖尿病，壽命明顯縮短。

這也證實了大腦和腸道菌群可以直接對話，且其作用機(jī)制可能與肥胖、糖尿病等代謝紊亂問題相關(guān)。

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)特聘教授趙立平告訴虎嗅，這次研究的主要發(fā)現(xiàn)——神經(jīng)元細(xì)胞能夠?qū)?xì)菌的胞壁肽做出反應(yīng)，意味著細(xì)菌在腸道里種群數(shù)量的漲落就對神經(jīng)元的活動有了直接的調(diào)節(jié)作用。攝食可通過調(diào)節(jié)細(xì)菌的數(shù)量影響食欲中樞的活動。

這給減肥藥、糖尿病等代謝紊亂疾病用藥研發(fā)提供了新路徑。

腸道有“第二大腦”之稱，近年來有關(guān)“腸腦軸”的研究越來越深入。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可以通過在血液中釋放化合物方式，調(diào)節(jié)宿主生理過程，這中間既包括了免疫、新陳代謝，也包括大腦功能。

然而，腦神經(jīng)元能否直接感知細(xì)菌成分，細(xì)菌是否可以直接通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元來調(diào)節(jié)宿主的生理過程，一直沒有得到證實。

本次法國研究者的發(fā)現(xiàn)，也被認(rèn)為是這一領(lǐng)域的首次突破?！鞍陔哪苤苯幼饔糜谙虑鹉X”，該論文的通訊作者巴斯德研究所的Pierre-Marie Lledo博士也認(rèn)為，這是“令人驚奇的發(fā)現(xiàn)”。

而關(guān)于腸道菌群與大腦間相互作用理論體系的搭建，也正在改變?nèi)藗兘庾x疾病和治療疾病的思路。

小鼠實驗中，腸腦軸控制代謝示意圖

來自：Science

腸道菌群塑造大腦

細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌和病毒……

研究表明，哺乳動物的腸道內(nèi)有1000多個菌群，人體80%以上的細(xì)菌都在腸道中。這些微生物的代謝產(chǎn)物和細(xì)胞壁碎片，都是大腦感知腸道菌群的關(guān)鍵因素。

按照science發(fā)表的《腸道如何與大腦對話》一文所說，這些腸道微生物群不僅無法消滅，反而已經(jīng)成為大腦發(fā)育和行為調(diào)節(jié)的關(guān)鍵一環(huán)。

細(xì)菌細(xì)胞分裂和死亡過程中，細(xì)胞壁降解會產(chǎn)生一種副產(chǎn)物，也就是細(xì)菌肽聚糖。這種肽聚糖衍生的胞壁肽，可以抵達(dá)大腦并改變有Nod2的大腦神經(jīng)元一個子集的活動。在老年雌鼠中，這種改變表現(xiàn)為，降低神經(jīng)元活動，起到增強(qiáng)飽腹感、調(diào)節(jié)體溫的作用。

法國巴斯德研究所的研究者應(yīng)用腦成像技術(shù)觀察到，這種影響作用于小鼠大腦的各區(qū)域，特別是下丘腦神經(jīng)元的Nod2受體，在與腸道細(xì)菌的胞壁肽接觸時，電活動就受到了抑制。

研究者認(rèn)為，神經(jīng)元通過直接感知腸道細(xì)菌的胞壁肽，來感知腸道菌群的繁衍、死亡等狀況，進(jìn)而判斷是否需要進(jìn)食，其目的都是為了保持腸道菌群的平衡。一旦某種食物攝入過量，就可能會導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致各種健康問題。

腸道與大腦直接交流不暢帶來的健康問題，還不止肥胖和血糖問題。此前已有研究認(rèn)為，腸道菌群與大腦的相互作用，可能還與壓力和焦慮、抑郁癥、自閉癥、阿爾茲海默病病、帕金森等問題相關(guān)。

德國研究者2015年發(fā)表的研究成果顯示，無菌環(huán)境中長大的實驗鼠大腦出現(xiàn)萎縮、不成熟的小膠質(zhì)細(xì)胞（可修復(fù)受損腦組織），對腦內(nèi)炎癥幾乎沒有反應(yīng)；同樣的，服用抗生素殺滅腸道細(xì)菌后，普通實驗鼠也出現(xiàn)了腦部免疫應(yīng)答抑制的現(xiàn)象。

而前述法國學(xué)者的最新研究則進(jìn)一步顯示出，腸道菌群與大腦對話過程中，針對不同性別群體產(chǎn)生了不同效果，比如前述提到的細(xì)菌肽聚糖，抑制下丘腦攝入食物和控制體溫的作用，主要在雌性小鼠中顯現(xiàn)。

研究者認(rèn)為，這或許是女性減肥，以及解決其他代謝紊亂問題開辟了新的思路。而肽聚糖則是精神健康障礙問題治療的潛在靶點。

腸道菌群也可能逆轉(zhuǎn)衰老，“返老還童”。

此前，愛爾蘭科克大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)，衰老會導(dǎo)致腸道菌群的巨大變化，這與老年人的健康狀態(tài)下滑、虛弱等問題相關(guān)。由此觸發(fā)的代謝和免疫反應(yīng)變化，也會導(dǎo)致大腦功能和行為的紊亂，甚至出現(xiàn)認(rèn)知損害。

研究者將年輕小鼠的糞便一直到老年小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)老年小鼠的體內(nèi)菌群發(fā)生了20項變化，同時，其衰老相關(guān)表現(xiàn)也在減弱。

今年年初Nature刊登的一項結(jié)果更是明確，腸道微生物可以控制大腦的焦慮樣反應(yīng)。

研究者將工程菌移植到無菌小鼠體內(nèi)，使一部分小鼠的糞便、血清、尿液中可以檢測到腸道微生物代謝物4-乙基苯基硫酸鹽（4EPS)，而另一部分小鼠則不能。

電子顯微鏡斷層掃描結(jié)果顯示，暴露在4EPS中的小鼠腦內(nèi)髓鞘減少，且髓鞘厚度降低。也就是說，4EPS影響了這些小鼠大腦中髓鞘的形成。而髓鞘作為一種防止神經(jīng)電沖動的膜，如果發(fā)育不良會導(dǎo)致中樞神經(jīng)功能受損。

將這樣的小鼠置于高架十字迷宮、曠場、明暗箱和彈珠掩埋等實驗項目中，其焦慮樣行為明顯增加。在實驗中，加入促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟藥物，可以克服4EPS帶來的負(fù)面影響。

在針對4EPS進(jìn)行治療的口服藥物1b/2a期臨床試驗中，研究者也發(fā)現(xiàn)，受試的青少年自閉癥患者服藥后，血液和尿液中的4EPS水平降低，易怒和焦慮情緒也都得到了改善。

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群和大腦有頻繁的雙向互動，很多疾病有望通過調(diào)整腸道菌群來予以改善。反之，也要警惕大腦產(chǎn)生的焦慮、壓力等情緒，反作用于腸道菌群，帶來更多健康問題。

創(chuàng)舉還是騙局？

“腸腦軸”理論起源由來已久，最初人們對腸道菌群和人腦之間的聯(lián)系只停留在猜測層面。早期的動物模型試驗表明，壓力會擾亂腸道菌群，進(jìn)而改變宿主行為。

直到2011年以后，才陸續(xù)有小鼠實驗證明二者之間的關(guān)系，腸腦軸理論逐漸形成?；谶@一理論，越來越多研究證明，抗生素濫用、加工食品等破壞腸道菌群穩(wěn)定，都是導(dǎo)致西方發(fā)達(dá)國家肥胖、血糖問題、阿爾茲海默病、癌癥等高發(fā)的因素。

這一理論也給很多疾病研究打開了新大門。很過中國學(xué)者也在試圖用腸腦軸的理論來解釋中醫(yī)藥起效的機(jī)制。

以色列魏茨曼科學(xué)研究所的計算生物學(xué)家通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)，人工甜味劑會出現(xiàn)腸道內(nèi)某些細(xì)菌“過于豐富”，其他類型細(xì)菌減少的現(xiàn)象。1993年法國開展的一項涉及6.6萬名婦女的研究中，飲用人工甜味劑飲料的女性患糖尿病風(fēng)險，比飲用含糖飲料的人高出了一倍以上。

而在生活上，研究者發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過免疫調(diào)節(jié)通道、神經(jīng)分泌通道、迷走神經(jīng)等來影響大腦情緒，甚至是睡眠功能，比如通過產(chǎn)生多巴胺、血清素（可啟動人的愉悅感）、褪黑素來改善情緒或睡眠問題。

這也令很多人寄希望于通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)整腸道菌群，進(jìn)而改變?nèi)梭w的健康狀況。

為此，美國醫(yī)學(xué)博士、職業(yè)神經(jīng)科醫(yī)生、美國營養(yǎng)學(xué)會成員戴維·珀爾馬特（David Perlmutter）還寫了《菌群大腦》一書，鄭重提出了“大腦塑造者康復(fù)計劃”，推薦多種飲食方案，要幫助讀者“吃出健康大腦”。

在中國，由國家衛(wèi)健委主導(dǎo)下，也推行了健康中國“合理膳食行動”，希望“吃動平衡”，預(yù)防疾病。

不過，食品終究是食品，只能改善健康狀況，如果真的生病了，食品的“治療”作用，還是值得商榷的。

而在治療上，隨著研究越來越貼近生活，腸腦軸理論指導(dǎo)的新藥研發(fā)已經(jīng)不止停留在理論上。

2021年上海綠谷制藥的甘露特鈉（GV-971）在中國獲國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品是中國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，其理論基礎(chǔ)就是“腸腦軸”，創(chuàng)下了國際、國內(nèi)之最。

根據(jù)該藥的主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉，2020年在權(quán)威期刊Cell Research上發(fā)表的論文，低聚甘露酸鈉GV-971 正是通過抑制腸道菌群失調(diào)和相關(guān)的苯丙氨酸/異亮氨酸積累，來控制神經(jīng)炎癥并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知障礙，從而達(dá)到“可靠且持續(xù)的認(rèn)知改善”，治療阿爾茲海默病的。

在這篇論文中，耿美玉含蓄透露GV-971的3期臨床試驗結(jié)果，稱這項在中國開展的為期36周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，顯示出逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默患者認(rèn)知障礙的效果。

GV-971 對阿爾茲海默病模型小鼠行為變化的影響

來自：Cell Research

根據(jù)前期報道，這種藥是一種從海藻中提取的海洋寡糖類分子。前期小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，這種物質(zhì)可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來部分改善認(rèn)知障礙。

然而，附條件批準(zhǔn)上市后，該藥卻遭遇了極大的爭議，首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅更是公開質(zhì)疑甘露特納“不造假不可能”。

盡管如此，最近一次國家醫(yī)保目錄調(diào)整，還是將這款產(chǎn)品納入其中。作為官方認(rèn)可，此舉雖然又引起了新一輪討論，但是階段性認(rèn)可了該藥。

對此，有醫(yī)藥行業(yè)人士認(rèn)為，無論如何，GV-971在多家跨國藥企投入巨資無果的情況下，另辟蹊徑實現(xiàn)了彎道超車，也算是實現(xiàn)了阿爾茲海默病治療領(lǐng)域的歷史性突破。

另有行業(yè)專家向虎嗅指出，這款藥要想真正得到認(rèn)可，還是需要更多更深入的研究。

目前類似阿爾茲海默病、帕金森、抑郁癥等神經(jīng)、精神類疾病，以及一些代謝類疾病、腫瘤治療、新冠治療等領(lǐng)域還有很多難題待解?！澳c腦軸”作為一個新的視角，打開了新世界的大門。

而具體的治療方法、藥品，都需要得到臨床的考驗，只有安全性有效性確實“在線”，才能最終站穩(wěn)腳跟。

關(guān)鍵詞： 腸道菌群 阿爾茲海默