我們離異種動(dòng)物器官用于人體移植的時(shí)代，更近了一步。

美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院本周一在新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō)，一名57歲的馬里蘭男子大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）在接受首例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)三天后情況良好。貝內(nèi)特也成為全球首位從轉(zhuǎn)基因豬身上接受心臟移植的人。

新聞稿稱，大衛(wèi)貝內(nèi)特患有晚期心臟病，豬心是“目前唯一可用的選擇”。在審查了他的醫(yī)療記錄后，貝內(nèi)特被認(rèn)為沒(méi)有資格進(jìn)行傳統(tǒng)的心臟移植或人工心臟泵。

2021年12月31日，美國(guó)食品和藥物管理局向馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心批準(zhǔn)了該手術(shù)的緊急授權(quán)。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生巴特利·格里菲斯博士（Dr.Bartley Griffith）在一份聲明中表示，“（現(xiàn)在）根本沒(méi)有足夠的人類(lèi)心臟移植供體，以滿足一長(zhǎng)串潛在的接受者需求?！?“我們正在謹(jǐn)慎行事，但我們也樂(lè)觀地認(rèn)為，這項(xiàng)全球首例手術(shù)在未來(lái)將為患者提供重要的新的選擇?！?/p>

外科醫(yī)生格里菲與患者貝內(nèi)特的合照（圖源自CNN Health）

“這是一項(xiàng)分水嶺事件”， 器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)組織的首席醫(yī)療官Dr. David Klassen評(píng)論道，“新時(shí)代的大門(mén)正在開(kāi)啟，我堅(jiān)信它將為如何治療器官衰竭帶來(lái)重大變革”。同時(shí)他也補(bǔ)充道在這類(lèi)手術(shù)得到廣泛應(yīng)用前我們?nèi)杂性S多障礙需要克服，考慮到器官移植的排異反應(yīng)即使是在匹配度較高的人腎臟移植中也可能發(fā)生。

數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)每天有17人在等待器官移植時(shí)死亡，而等待名單上的人數(shù)超過(guò)10萬(wàn)人。器官短缺是全球性的問(wèn)題，雖然全世界都存在器官捐獻(xiàn)，但能夠?qū)崿F(xiàn)器官移植的非常少。在中國(guó)，每年約有100萬(wàn)器官衰竭患者，其中30萬(wàn)人急需器官移植，但能獲得移植機(jī)會(huì)的僅約2萬(wàn)人。

基于這一現(xiàn)狀，全球的科研人員都在嘗試通過(guò)多種途徑來(lái)解決器官移植短缺的問(wèn)題，其中，異種器官移植（Xenotransplantation）最具有應(yīng)用前景。

知乎認(rèn)證為中科院生物學(xué)博士的李雷撰文表示，首先，異種器官移植要考慮生物大小的匹配，比如貓狗小鼠等和人類(lèi)體型相差過(guò)大，其次，器官要相對(duì)低廉，這這些條件之下，豬成為了重要的異種器官來(lái)源，其體型與人相近、食性一致、代謝相似、相對(duì)低廉。

對(duì)于豬器官的異種移植此前也有試驗(yàn)案例，早在2016年，移植了經(jīng)過(guò)基因修飾的豬心臟的狒狒最終存活了945天，2019年，移植了經(jīng)基因修飾的獼猴存活了499天。

在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物異種移植之外，2021年10月，美國(guó)紐約大學(xué)郎格尼健康中心試驗(yàn)了一臺(tái)特殊的腎移植手術(shù)，將經(jīng)過(guò)基因修飾的豬腎移植給了一位腦死亡的女性患者，且未立即出現(xiàn)排異反應(yīng)。這臺(tái)手術(shù)并非為了給患者續(xù)命，而是一次技術(shù)驗(yàn)證試驗(yàn)，與此前靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物異種器官移植類(lèi)似，都采用了異位移植，將豬腎移植到了的患者大腿的血管處。這一技術(shù)試驗(yàn)在連續(xù)觀察54小時(shí)后宣告結(jié)束。試驗(yàn)所用的供體豬同樣來(lái)自Revivicor。

異種器官移植之前，最重要的步驟是基因修飾。雖然異種器官移植為人類(lèi)帶來(lái)了更多的生機(jī)，但異種移植排斥反應(yīng)卻是很難越過(guò)的障礙，主要包括超急性排斥反應(yīng)（HAR）、急性血管性排斥反應(yīng)（AVR）、急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)（ACR）。

其中，α-gal（α-1,3-半乳糖轉(zhuǎn)基因酶，即GGTA1P基因）會(huì)導(dǎo)致發(fā)生異種器官移植超急性排斥反應(yīng)，一旦引發(fā)超急性排斥反應(yīng)，器官在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就會(huì)壞死，患者也會(huì)很快死亡。

在此次的豬心臟移植中，一共進(jìn)行了10個(gè)基因的改造，首先從供體豬身上去除了3個(gè)導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)排斥豬器官的基因，并取出了1個(gè)基因以防止豬心臟組織過(guò)度生長(zhǎng)，其次，還插入了6個(gè)負(fù)責(zé)免疫接受的人類(lèi)基因。

豬心臟移植手術(shù)過(guò)程圖（圖源自CNN Health）

李雷在撰文中稱，要實(shí)現(xiàn)異種器官移植，需要解決幾個(gè)基本問(wèn)題，免疫排斥之外，不能忽視人源化過(guò)程，即用人的基因去替代豬的基因，否則移植后的器官本身會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，或者移植上去的只是一塊肉。

目前來(lái)看，貝內(nèi)特的醫(yī)生還需要對(duì)他進(jìn)行數(shù)天到數(shù)周的監(jiān)測(cè)，以了解移植是否能提供挽救生命的益處。他將被監(jiān)測(cè)免疫系統(tǒng)問(wèn)題或其他并發(fā)癥。

知乎認(rèn)證為上海交通大學(xué)外科學(xué)博士的菲利普醫(yī)生表示，這次的豬心人體移植在前者豬腎人體移植的基礎(chǔ)上更近了一步——進(jìn)行了10個(gè)基因的改造，既有刪除，也有導(dǎo)入，從理論上來(lái)講，這顆豬心能夠在人體內(nèi)存貨的周期可能會(huì)更長(zhǎng)一些?！暗颊咦罴t能夠活多久還與諸多其他因素相關(guān)，不完全與排斥反應(yīng)有關(guān)，比如患者此前的健康狀況、營(yíng)養(yǎng)、感染等多種因素?！蓖瑫r(shí)他寫(xiě)道。

值得注意的是，移植到貝內(nèi)特體內(nèi)的心臟來(lái)自弗吉尼亞州布萊克斯堡的再生醫(yī)藥公司Revivicor提供的轉(zhuǎn)基因豬，這頭1歲的“供體豬”重240磅，已經(jīng)經(jīng)過(guò)了基因改造，工作人員以器官移植為目的喂養(yǎng)它。

公開(kāi)資料顯示，Revivicor是世界上最大的克隆豬公司，具有較強(qiáng)的基因編輯技術(shù)和克隆技術(shù)。2021年12月14日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了用于人類(lèi)食品和潛在治療用途的家豬品系中首例有意基因組改變（IGA）——旨在消除豬細(xì)胞表面的α-半乳糖的改變。Revivicor的目標(biāo)是生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因豬（GE），以提供人類(lèi)兼容的細(xì)胞（即胰島）來(lái)治療糖尿病以及器官和組織，以用于移植手術(shù)（異種移植）。

目前，國(guó)內(nèi)致力于異種器官移植的公司有啟函生物、臻質(zhì)醫(yī)療、蓋蘭德生物科技有限公司、湖南賽諾生物、成都中科奧格、杭州赫林醫(yī)藥等，其中，賽諾生物在新三板上市。

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